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引言

UCTD是指具有某些結(jié)締組織病（CTD）臨床及血清學表現(xiàn)，但又不符合現(xiàn)有某一特定CTD分類標準的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，目前認為UCTD是一種獨立的臨床疾病，主要包括穩(wěn)定型UCTD和早期UCTD，罕有累及心、腦、腎等重要器官。我們在此報道1例以顱內(nèi)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的早期UCTD患者，以提高對該疾病診斷和治療的認識。

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一般資料

患者女性，51歲，因“左下肢無力14 d”于2016年3月17日入院。患者入院14 d前無明顯誘因出現(xiàn)頭昏及左下肢無力，表現(xiàn)為行走時左下肢拖曳，在當?shù)蒯t(yī)院按“腦梗死”給予治療后左下肢無力癥狀無明顯改善，遂轉(zhuǎn)入我院。患者發(fā)病以來無意識障礙、四肢抽搐、黑矇、吞咽困難等癥狀，既往體健，無糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、腦卒中及腦炎病史，無吸煙、酗酒及服用藥物史。內(nèi)科體格檢查可見雙足內(nèi)踝片狀紅色皮疹，無皮膚瘙癢（圖1A）。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：意識清楚，言語流利，左下肢肌力Ⅲ級，深淺感覺體格檢查未見明顯異常，四肢腱反射正常，未引出病理反射。

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檢查

患者入院后完善血液分析顯示紅細胞沉降率為40 mm/h（正常參考值＜20 mm/h），C反應蛋白為55.1 mg/L（正常參考值＜3.0 mg/L）。在自身抗體檢測中，抗核抗體（ANA）呈陽性（滴度1:10000），但抗雙鏈DNA、Sm、Ro、La、拓撲異構(gòu)酶I（Scl-70）、組氨酰-tRNA合成酶（Jo-1）、著絲粒（ACA）、核糖核蛋白、核小體和組蛋白的抗體是陰性的。類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體和抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）也呈陰性。血糖、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血清葉酸、維生素B₁₂、同型半胱氨酸、乳酸、腫瘤標志物、甲狀腺功能和相關抗體、補體C3和補體C4的檢測值都屬于正常范圍。血病毒、梅毒、HIV、NMOSD相關抗體、MS相關抗體（圖2）的檢測和自身免疫性腦炎相關抗體檢測均為陰性。

完善腰椎穿刺顯示腦脊液（CSF）壓力正常并提示：葡萄糖、氯化物和蛋白質(zhì)水平正常，白細胞計數(shù)增加至27×10⁶/L，淋巴細胞百分比增加至77.8%；腦脊液細菌、病毒和真菌培養(yǎng)均為陰性。左足內(nèi)踝皮疹處行皮膚活檢，HE染色示皮膚組織角化層出血性壞死，真皮層可見大量淋巴細胞浸潤，廣泛毛細血管及內(nèi)皮細胞增生，靜脈擴張，靜脈周圍炎細胞浸潤（圖1C-D）。

圖1 患者雙足皮膚皮疹肉眼觀及活檢鏡下觀

注：A，發(fā)病時患者雙足內(nèi)踝片狀紅色皮疹，于左足內(nèi)踝皮疹處行皮膚活檢；B，經(jīng)治療6周后除皮膚活檢處遺留瘢痕外，余皮損基本消失。C、D，皮膚活檢HE染色：皮膚真皮層可見大量淋巴細胞浸潤，廣泛毛細血管及內(nèi)皮細胞增生，靜脈擴張，靜脈周圍炎細胞浸潤（C：HE×4，D：HE×10）。

圖2 患者寡克隆條帶為陰性

注：CS，腦脊液；S，血清；C，陽性對照。

患者的顱內(nèi)血管造影未見異常（圖3）。頭顱MRI顯示右側(cè)頂葉的病變在T1加權(quán)像上呈低信號，在T2加權(quán)像上呈高信號，在FLAIR上呈高信號，境界欠清晰，DWI未見異常。頭顱增強MRI示右側(cè)頂葉腦溝內(nèi)可見多發(fā)線樣顯著強化影。頭顱MRS示右側(cè)頂葉病變區(qū)NAA峰輕度降低，Cho峰及Cr峰輕度升高（圖4）。患者胸部CT檢查未見異常。患者及其家屬拒絕行腦活檢。

圖3 顱內(nèi)血管造影

注：發(fā)病時患者顱內(nèi)血管造影結(jié)果顯影均正常。A，右側(cè)頸內(nèi)動脈；B，右側(cè)椎動脈及基底動脈；C，各靜脈竇。

圖4 發(fā)病時患者頭顱MRI影像

注：圖像可見右側(cè)頂葉部分腦回腫脹，局部可見片狀T1加權(quán)像低信號影（A），T2加權(quán)像高信號影（B），F(xiàn)LAIR高信號影（C），境界欠清晰，DWI未見異常（D）。頭顱增強MRI提示，右側(cè)頂葉腦溝內(nèi)可見多發(fā)線樣顯著強化影（E、F）。頭顱MRS提示，右側(cè)頂葉病變區(qū)NAA峰輕度降低，Cho峰及Cr峰輕度升高（G）。

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診斷與鑒別診斷

結(jié)合上述輔助檢查，根據(jù)Mosca等人提出的UCTD分類標準，該患者診斷為早期UCTD并發(fā)顱內(nèi)損害。對于該中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的UCTD患者，需要重點鑒別的神經(jīng)內(nèi)科疾病包括：腦卒中、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、NMOSD、MS、自身免疫性腦炎、顱內(nèi)感染和惡性腫瘤。該患者的頭顱影像學檢查、顱內(nèi)血管造影及對缺血性卒中治療方案的療效不支持腦卒中、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的診斷。患者的自身免疫性腦炎相關抗體檢測陰性、血清和CSF寡克隆條帶陰性，未見典型NMOSD、MS的影像學和臨床表現(xiàn)，不支持NMOSD、MS、自身免疫性腦炎的診斷。完善腦脊液相關檢測，未見中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染提示指標，無感染性疾病相關臨床表現(xiàn)，不支持顱內(nèi)感染。患者急性起病，無腫瘤疾病病史，頭顱MRS不符合典型腫瘤疾病影像，不考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾病。

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治療

給予患者靜脈注射10 mg地塞米松，持續(xù)14 d，然后改為口服潑尼松龍（30 mg/d），逐漸減量（5 mg/月）。同時給予硫唑嘌呤25 mg 2次/d持續(xù)服用。

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治療結(jié)果、隨訪及轉(zhuǎn)歸

上述方案治療2周后，左下肢無力癥狀基本恢復。在初始糖皮質(zhì)激素治療后6周進行隨訪，患者頭顱MRI顯示顱內(nèi)病灶范圍明顯縮小，增強MRI示原右側(cè)頂葉腦溝內(nèi)多發(fā)線樣顯著強化影消失。頭顱MRS示原右側(cè)頂葉病變區(qū)NAA峰、Cho峰及Cr峰均基本正常（圖5）。除皮膚活檢處遺留瘢痕外，原皮損基本消失（圖1B）。復查紅細胞沉降率7 mm/h，C-反應蛋白1.57 mg/L，ANA陽性（滴度降至1:1000）。腰椎穿刺和腦脊液檢測顯示CSF壓力、葡萄糖、氯化物和蛋白質(zhì)水平正常；白細胞計數(shù)為2×10⁶/L，淋巴細胞百分比為64.1%。患者持續(xù)接受低劑量硫唑嘌呤和逐漸減量的潑尼松龍治療，并定期隨訪。

圖5 治療6周后復查影像學圖

注：頭顱MRI示，原右側(cè)頂葉病灶范圍明顯縮小（A～D）。增強MRI示，原右側(cè)頂葉腦溝內(nèi)多發(fā)線樣顯著強化影消失（E～F）。頭顱MRS示，原右側(cè)頂葉病變區(qū)NAA峰、Cho峰及Cr峰均基本正常（G）。

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討論

UCTD的概念由LeRoy等人于1980年首次提出，被認為是CTD的早期階段，可進一步發(fā)展為某個明確的CTD，或始終保持未分化狀態(tài)而不再進展。經(jīng)過長期的科學爭論，人們普遍認為UCTD是一種獨立的臨床疾病，并提出UCTD的診斷標準，即①至少有一項臨床表現(xiàn)符合CTD，但又不符合現(xiàn)有某一特定CTD分類標準；②ANA為陽性；③病程至少持續(xù)3年。該診斷標準也存在一定的局限性，特別是對臨床病程的限定可能影響對患者預后和治療的判定。事實上，盡管文獻中沒有流行病學數(shù)據(jù)，但已報告了高達50%的未分化CTD患者持續(xù)時間不到一年。近期，研究人員將達到前述診斷標準的患者定義為穩(wěn)定型UCTD，并在此基礎上提出了早期UCTD的概念，即患者近期出現(xiàn)UCTD臨床癥狀和體征，并很有可能在短期內(nèi)進展為某種明確類型的CTD，其實質(zhì)可能是某種明確類型CTD早期的不完全或非典型性臨床表現(xiàn)。現(xiàn)有的研究表明，UCTD好發(fā)于中青年女性，以關節(jié)痛、關節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、皮膚黏膜表現(xiàn)、干燥癥狀和白細胞減少等臨床癥狀多見，ANA陽性率可高達58%～90%，部分可合并有其他自身抗體。部分UCTD患者可以轉(zhuǎn)化為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性硬化病（SSc）或皮肌炎（DM）等特定的CTD，其轉(zhuǎn)歸與病程長短和自身抗體種類有關，即病程較長且抗體種類單一的UCTD患者較為穩(wěn)定。追蹤觀察顯示，在穩(wěn)定型UCTD中約30%的患者可轉(zhuǎn)化為某種明確類型CTD，而其余70％的患者從發(fā)病開始就長期保持穩(wěn)定，其臨床癥狀和體征輕微，預后良好，但對于早期UCTD的轉(zhuǎn)歸目前仍缺乏系統(tǒng)性研究。

皮膚損害是UCTD常見的臨床表現(xiàn)，其病理變化并不具有特異性，包括皮膚角化過度，表皮萎縮，表皮、真皮及血管周圍淋巴細胞浸潤，表皮和真皮交界處有片狀黏蛋白沉積等，但罕有累及心、腦、腎等重要器官的報道。國內(nèi)曾報道過兩例青年女性UCTD患者產(chǎn)后分別出現(xiàn)靜脈竇血栓形成及可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）。國外曾報道過三例伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的UCTD患者，均為中老年男性，其中兩例為肥厚性硬腦膜炎（HP），一例為RPLS，給予對癥處理、低劑量糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤后，臨床癥狀均明顯緩解。目前，UCTD的治療主要使用低劑量糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，在定期隨訪及病情穩(wěn)定的基礎上可以逐漸減少使用劑量，約16%的患者可最終停用藥物。

本例患者為中年女性，急性起病，病程較短，主要表現(xiàn)為左側(cè)肢體無力及雙足內(nèi)踝片狀紅色皮疹，皮膚活檢提示非特異性的血管周圍炎性改變，血清學檢測ANA陽性且滴度顯著升高，紅細胞沉降率和C反應蛋白均顯著升高，符合早期UCTD的臨床診斷。患者右側(cè)頂葉片狀長T1、長T2、FLAIR高信號病變?yōu)樽髠?cè)肢體無力的責任病灶，結(jié)合腦血管造影、DWI和MRS檢查初步排除了腦卒中、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成及顱內(nèi)占位病變。頭顱增強MRI顯示病灶中心及其周圍腦溝內(nèi)可見多發(fā)線樣強化影，結(jié)合皮膚活檢所示血管周圍炎性改變及CSF檢查中淋巴細胞比例顯著升高，提示顱內(nèi)病變可能以血管周圍炎性改變?yōu)橹鳎褂玫蛣┝刻瞧べ|(zhì)激素及免疫抑制藥物后，血清學檢測異常的各項指標均顯著改善，顱內(nèi)病灶范圍明顯縮小，病灶中心及其周圍腦溝內(nèi)多發(fā)線樣強化影消失。表明早期UCTD可能通過引發(fā)顱內(nèi)多發(fā)性血管周圍炎性損傷造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，使用低劑量糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥物對于UCTD及其所致顱內(nèi)損害具有較好的療效。該患者在顱內(nèi)病變的同時出現(xiàn)皮膚損害，提示神經(jīng)科醫(yī)生應特別重視體格檢查，在無法進行腦活檢時，皮膚病理檢查對于UCTD患者顱內(nèi)病變性質(zhì)的判斷具有重要的參考意義。

總之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可能是早期UCTD的首發(fā)癥狀，必須在全身血液檢查改變（如高紅細胞沉降率、CRP和ANA）出現(xiàn)時及早識別，因為及時和充分的治療有利于良好的預后。該疾病診斷是困難的，因為必須排除所有其他的致病因素，并且腦活檢并不總是可行的。低劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療似乎對早期UCTD中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有效，還需要長期隨訪以調(diào)查早期UCTD和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的預后。