以顱內(nèi)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的早期未分化結(jié)締組織病一例臨床病例分享
摘要
病史摘要:患者女,51歲,入院14 d前無明顯誘因出現(xiàn)頭昏及進行性左下肢無力,外院按“腦梗死”給予治療后癥狀無明顯改善。
癥狀體征:體格檢查雙足內(nèi)踝可見片狀紅色皮疹,無皮膚瘙癢。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查發(fā)現(xiàn),左下肢近端和遠端肌力為Ⅲ級,余未見明顯異常。
診斷方法:大腦磁共振成像(MRI)初步發(fā)現(xiàn)右側(cè)頂葉病變。通過顱內(nèi)血管造影、腦脊液檢測、MRI增強掃描和MRI波譜成像(MRS)檢查,排除腦卒中、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)、多發(fā)性硬化(MS)、自身免疫性腦炎、顱內(nèi)感染和惡性腫瘤作為病變原因。患者的免疫學研究顯示高滴度的抗核抗體,紅細胞沉降率和C反應蛋白增加,診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的早期未分化結(jié)締組織病(UCTD)。
治療方法:給予靜脈注射10 mg地塞米松,1次/d,持續(xù)14 d,然后改為口服潑尼松龍(30 mg/d),逐漸減量(5 mg/月)。同時給予硫唑嘌呤(50 mg/d)維持治療。
臨床轉(zhuǎn)歸:患者的癥狀、免疫學檢查和腦影像學檢查的異常在短期內(nèi)顯著改善。
推薦閱讀人群:神經(jīng)內(nèi)科;風濕免疫科;神經(jīng)外科。
關鍵詞:顱內(nèi)病變;未分化結(jié)締組織病。
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引言
UCTD是指具有某些結(jié)締組織病(CTD)臨床及血清學表現(xiàn),但又不符合現(xiàn)有某一特定CTD分類標準的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,目前認為UCTD是一種獨立的臨床疾病,主要包括穩(wěn)定型UCTD和早期UCTD,罕有累及心、腦、腎等重要器官。我們在此報道1例以顱內(nèi)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的早期UCTD患者,以提高對該疾病診斷和治療的認識。
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一般資料
患者女性,51歲,因“左下肢無力14 d”于2016年3月17日入院。患者入院14 d前無明顯誘因出現(xiàn)頭昏及左下肢無力,表現(xiàn)為行走時左下肢拖曳,在當?shù)蒯t(yī)院按“腦梗死”給予治療后左下肢無力癥狀無明顯改善,遂轉(zhuǎn)入我院。患者發(fā)病以來無意識障礙、四肢抽搐、黑矇、吞咽困難等癥狀,既往體健,無糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、腦卒中及腦炎病史,無吸煙、酗酒及服用藥物史。內(nèi)科體格檢查可見雙足內(nèi)踝片狀紅色皮疹,無皮膚瘙癢(圖1A)。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查:意識清楚,言語流利,左下肢肌力Ⅲ級,深淺感覺體格檢查未見明顯異常,四肢腱反射正常,未引出病理反射。
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檢查
患者入院后完善血液分析顯示紅細胞沉降率為40 mm/h(正常參考值<20 mm/h),C反應蛋白為55.1 mg/L(正常參考值<3.0 mg/L)。在自身抗體檢測中,抗核抗體(ANA)呈陽性(滴度1:10000),但抗雙鏈DNA、Sm、Ro、La、拓撲異構(gòu)酶I(Scl-70)、組氨酰-tRNA合成酶(Jo-1)、著絲粒(ACA)、核糖核蛋白、核小體和組蛋白的抗體是陰性的。類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體和抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)也呈陰性。血糖、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血清葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸、乳酸、腫瘤標志物、甲狀腺功能和相關抗體、補體C3和補體C4的檢測值都屬于正常范圍。血病毒、梅毒、HIV、NMOSD相關抗體、MS相關抗體(圖2)的檢測和自身免疫性腦炎相關抗體檢測均為陰性。
完善腰椎穿刺顯示腦脊液(CSF)壓力正常并提示:葡萄糖、氯化物和蛋白質(zhì)水平正常,白細胞計數(shù)增加至27×106/L,淋巴細胞百分比增加至77.8%;腦脊液細菌、病毒和真菌培養(yǎng)均為陰性。左足內(nèi)踝皮疹處行皮膚活檢,HE染色示皮膚組織角化層出血性壞死,真皮層可見大量淋巴細胞浸潤,廣泛毛細血管及內(nèi)皮細胞增生,靜脈擴張,靜脈周圍炎細胞浸潤(圖1C-D)。
圖1 患者雙足皮膚皮疹肉眼觀及活檢鏡下觀
注:A,發(fā)病時患者雙足內(nèi)踝片狀紅色皮疹,于左足內(nèi)踝皮疹處行皮膚活檢;B,經(jīng)治療6周后除皮膚活檢處遺留瘢痕外,余皮損基本消失。C、D,皮膚活檢HE染色:皮膚真皮層可見大量淋巴細胞浸潤,廣泛毛細血管及內(nèi)皮細胞增生,靜脈擴張,靜脈周圍炎細胞浸潤(C:HE×4,D:HE×10)。
圖2 患者寡克隆條帶為陰性
注:CS,腦脊液;S,血清;C,陽性對照。
患者的顱內(nèi)血管造影未見異常(圖3)。頭顱MRI顯示右側(cè)頂葉的病變在T1加權(quán)像上呈低信號,在T2加權(quán)像上呈高信號,在FLAIR上呈高信號,境界欠清晰,DWI未見異常。頭顱增強MRI示右側(cè)頂葉腦溝內(nèi)可見多發(fā)線樣顯著強化影。頭顱MRS示右側(cè)頂葉病變區(qū)NAA峰輕度降低,Cho峰及Cr峰輕度升高(圖4)。患者胸部CT檢查未見異常。患者及其家屬拒絕行腦活檢。
圖3 顱內(nèi)血管造影
注:發(fā)病時患者顱內(nèi)血管造影結(jié)果顯影均正常。A,右側(cè)頸內(nèi)動脈;B,右側(cè)椎動脈及基底動脈;C,各靜脈竇。
圖4 發(fā)病時患者頭顱MRI影像
注:圖像可見右側(cè)頂葉部分腦回腫脹,局部可見片狀T1加權(quán)像低信號影(A),T2加權(quán)像高信號影(B),F(xiàn)LAIR高信號影(C),境界欠清晰,DWI未見異常(D)。頭顱增強MRI提示,右側(cè)頂葉腦溝內(nèi)可見多發(fā)線樣顯著強化影(E、F)。頭顱MRS提示,右側(cè)頂葉病變區(qū)NAA峰輕度降低,Cho峰及Cr峰輕度升高(G)。
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診斷與鑒別診斷
結(jié)合上述輔助檢查,根據(jù)Mosca等人提出的UCTD分類標準,該患者診斷為早期UCTD并發(fā)顱內(nèi)損害。對于該中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的UCTD患者,需要重點鑒別的神經(jīng)內(nèi)科疾病包括:腦卒中、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成、NMOSD、MS、自身免疫性腦炎、顱內(nèi)感染和惡性腫瘤。該患者的頭顱影像學檢查、顱內(nèi)血管造影及對缺血性卒中治療方案的療效不支持腦卒中、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的診斷。患者的自身免疫性腦炎相關抗體檢測陰性、血清和CSF寡克隆條帶陰性,未見典型NMOSD、MS的影像學和臨床表現(xiàn),不支持NMOSD、MS、自身免疫性腦炎的診斷。完善腦脊液相關檢測,未見中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染提示指標,無感染性疾病相關臨床表現(xiàn),不支持顱內(nèi)感染。患者急性起病,無腫瘤疾病病史,頭顱MRS不符合典型腫瘤疾病影像,不考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾病。
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治療
給予患者靜脈注射10 mg地塞米松,持續(xù)14 d,然后改為口服潑尼松龍(30 mg/d),逐漸減量(5 mg/月)。同時給予硫唑嘌呤25 mg 2次/d持續(xù)服用。
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治療結(jié)果、隨訪及轉(zhuǎn)歸
上述方案治療2周后,左下肢無力癥狀基本恢復。在初始糖皮質(zhì)激素治療后6周進行隨訪,患者頭顱MRI顯示顱內(nèi)病灶范圍明顯縮小,增強MRI示原右側(cè)頂葉腦溝內(nèi)多發(fā)線樣顯著強化影消失。頭顱MRS示原右側(cè)頂葉病變區(qū)NAA峰、Cho峰及Cr峰均基本正常(圖5)。除皮膚活檢處遺留瘢痕外,原皮損基本消失(圖1B)。復查紅細胞沉降率7 mm/h,C-反應蛋白1.57 mg/L,ANA陽性(滴度降至1:1000)。腰椎穿刺和腦脊液檢測顯示CSF壓力、葡萄糖、氯化物和蛋白質(zhì)水平正常;白細胞計數(shù)為2×106/L,淋巴細胞百分比為64.1%。患者持續(xù)接受低劑量硫唑嘌呤和逐漸減量的潑尼松龍治療,并定期隨訪。
圖5 治療6周后復查影像學圖
注:頭顱MRI示,原右側(cè)頂葉病灶范圍明顯縮小(A~D)。增強MRI示,原右側(cè)頂葉腦溝內(nèi)多發(fā)線樣顯著強化影消失(E~F)。頭顱MRS示,原右側(cè)頂葉病變區(qū)NAA峰、Cho峰及Cr峰均基本正常(G)。
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討論
UCTD的概念由LeRoy等人于1980年首次提出,被認為是CTD的早期階段,可進一步發(fā)展為某個明確的CTD,或始終保持未分化狀態(tài)而不再進展。經(jīng)過長期的科學爭論,人們普遍認為UCTD是一種獨立的臨床疾病,并提出UCTD的診斷標準,即①至少有一項臨床表現(xiàn)符合CTD,但又不符合現(xiàn)有某一特定CTD分類標準;②ANA為陽性;③病程至少持續(xù)3年。該診斷標準也存在一定的局限性,特別是對臨床病程的限定可能影響對患者預后和治療的判定。事實上,盡管文獻中沒有流行病學數(shù)據(jù),但已報告了高達50%的未分化CTD患者持續(xù)時間不到一年。近期,研究人員將達到前述診斷標準的患者定義為穩(wěn)定型UCTD,并在此基礎上提出了早期UCTD的概念,即患者近期出現(xiàn)UCTD臨床癥狀和體征,并很有可能在短期內(nèi)進展為某種明確類型的CTD,其實質(zhì)可能是某種明確類型CTD早期的不完全或非典型性臨床表現(xiàn)。現(xiàn)有的研究表明,UCTD好發(fā)于中青年女性,以關節(jié)痛、關節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、皮膚黏膜表現(xiàn)、干燥癥狀和白細胞減少等臨床癥狀多見,ANA陽性率可高達58%~90%,部分可合并有其他自身抗體。部分UCTD患者可以轉(zhuǎn)化為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性硬化病(SSc)或皮肌炎(DM)等特定的CTD,其轉(zhuǎn)歸與病程長短和自身抗體種類有關,即病程較長且抗體種類單一的UCTD患者較為穩(wěn)定。追蹤觀察顯示,在穩(wěn)定型UCTD中約30%的患者可轉(zhuǎn)化為某種明確類型CTD,而其余70%的患者從發(fā)病開始就長期保持穩(wěn)定,其臨床癥狀和體征輕微,預后良好,但對于早期UCTD的轉(zhuǎn)歸目前仍缺乏系統(tǒng)性研究。
皮膚損害是UCTD常見的臨床表現(xiàn),其病理變化并不具有特異性,包括皮膚角化過度,表皮萎縮,表皮、真皮及血管周圍淋巴細胞浸潤,表皮和真皮交界處有片狀黏蛋白沉積等,但罕有累及心、腦、腎等重要器官的報道。國內(nèi)曾報道過兩例青年女性UCTD患者產(chǎn)后分別出現(xiàn)靜脈竇血栓形成及可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)。國外曾報道過三例伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的UCTD患者,均為中老年男性,其中兩例為肥厚性硬腦膜炎(HP),一例為RPLS,給予對癥處理、低劑量糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤后,臨床癥狀均明顯緩解。目前,UCTD的治療主要使用低劑量糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑,在定期隨訪及病情穩(wěn)定的基礎上可以逐漸減少使用劑量,約16%的患者可最終停用藥物。
本例患者為中年女性,急性起病,病程較短,主要表現(xiàn)為左側(cè)肢體無力及雙足內(nèi)踝片狀紅色皮疹,皮膚活檢提示非特異性的血管周圍炎性改變,血清學檢測ANA陽性且滴度顯著升高,紅細胞沉降率和C反應蛋白均顯著升高,符合早期UCTD的臨床診斷。患者右側(cè)頂葉片狀長T1、長T2、FLAIR高信號病變?yōu)樽髠?cè)肢體無力的責任病灶,結(jié)合腦血管造影、DWI和MRS檢查初步排除了腦卒中、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成及顱內(nèi)占位病變。頭顱增強MRI顯示病灶中心及其周圍腦溝內(nèi)可見多發(fā)線樣強化影,結(jié)合皮膚活檢所示血管周圍炎性改變及CSF檢查中淋巴細胞比例顯著升高,提示顱內(nèi)病變可能以血管周圍炎性改變?yōu)橹鳎褂玫蛣┝刻瞧べ|(zhì)激素及免疫抑制藥物后,血清學檢測異常的各項指標均顯著改善,顱內(nèi)病灶范圍明顯縮小,病灶中心及其周圍腦溝內(nèi)多發(fā)線樣強化影消失。表明早期UCTD可能通過引發(fā)顱內(nèi)多發(fā)性血管周圍炎性損傷造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,使用低劑量糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥物對于UCTD及其所致顱內(nèi)損害具有較好的療效。該患者在顱內(nèi)病變的同時出現(xiàn)皮膚損害,提示神經(jīng)科醫(yī)生應特別重視體格檢查,在無法進行腦活檢時,皮膚病理檢查對于UCTD患者顱內(nèi)病變性質(zhì)的判斷具有重要的參考意義。
總之,中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可能是早期UCTD的首發(fā)癥狀,必須在全身血液檢查改變(如高紅細胞沉降率、CRP和ANA)出現(xiàn)時及早識別,因為及時和充分的治療有利于良好的預后。該疾病診斷是困難的,因為必須排除所有其他的致病因素,并且腦活檢并不總是可行的。低劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療似乎對早期UCTD中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有效,還需要長期隨訪以調(diào)查早期UCTD和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的預后。
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作者|空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院 杜嬰 李川 祝雯萍 張巍

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