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引言

TS是一種復雜的全身性凝血病，其特征為與惡性腫瘤相關的動脈和靜脈血栓栓塞，目前發病機制尚不清楚，但人們普遍認為，惡性腫瘤會引發多種機制的協同作用，比如組織因子、癌促凝物質以及其他炎性細胞因子，這些因素共同導致了高凝狀態或彌散性血管內凝血。由于這種副腫瘤綜合征進展迅速、復發頻繁，且病死率僅次于癌癥本身，因此需要迅速識別并進行針對性的抗血栓治療。本文報告了1例患者，該患者出現了與TS相關的急性多灶性腦梗死。在出現對LMWH耐藥后，我們采用了三通路抗血栓療法對其進行治療，這種耐藥情況可能是由血漿抗凝血酶缺乏導致的。通過分享該病例的診斷和治療過程，旨在強調TS中廣泛多灶性腦病變的罕見記錄，以及三聯抗栓挽救療法作為一種針對LMWH耐藥病例的潛在挽救方法。

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一般資料

患者，男性，63歲，因“突發意識不清2 d”入院。

患者2 d前無明顯誘因下突發嗜睡，呼之不應，疼痛刺激可轉醒，無法行走活動，飲食無嗆咳，無大汗淋漓、氣喘氣促、肢體抽搐等癥狀，由家屬呼叫120送至我院急診。

患者2023年4月行胃鏡檢查診斷為“賁門癌”；2023年4月6于上海胸科醫院行“根治性賁門癌切除術”，術后病理提示“中低分化，腺癌”，6月復查發現“肝多發轉移瘤、右下肢靜脈血栓”，長期行抗凝治療，否認接受放化療等其他抗腫瘤治療，否認其他慢性疾病及其他手術史。

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體格檢查

1.體格檢查

體溫36.9℃；血壓125/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；血氧飽和度97%。

2.血氣分析

pH值7.45；氧分壓（PO₂）81 mmHg；二氧化碳分壓（PCO₂）39 mmHg；碳酸氫鹽（HCO₃^-）27.1 mmol/L；血堿過剩［BE（B）］3.0 mmol/L；鉀2.5 mmol/L；鈉142 mmol/L；鈣1.06 mmol/L；葡萄糖（GLU）10.4 mmol/L；Lac 1.3 mmol/L。

3.凝血功能檢查

國際標準化比值（INR）1.21，活化部分凝血活酶時間（APTT）27.3 s。

4.腫瘤標志物

癌胚抗原91.52 ng/ml；糖類抗原199 175.60 U/ml；糖類抗原724＞300.0 U/ml；細胞角質蛋白片段19 32.97 ng/ml；神經元特異性烯醇化酶82.12 ng/ml。

5.實驗室檢查

超敏C反應蛋白118.0 mg/L；白介素-6 93.93 pg/ml；D－二聚體3.74 mg/L↑；纖維蛋白原1.87↓；肌鈣蛋白I 13.7 ng/ml↑。

6.影像學檢查

腹部計算機斷層掃描（CT）（圖1A）顯示肝臟內有多處低密度影。

頭顱MRI（圖1B）顯示右側側腦室體部旁、左側額葉急性梗死灶，右側小腦半球、左側枕葉、右側顳葉、雙側額葉多發亞急性梗死灶，包括皮層及皮層下白質、幕上幕下，累及雙側前后循環。

圖1 腹部CT及頭顱磁共振MRI

超聲心動圖顯示節段性實體壁運動異常和左心室心尖回聲增強，提示有血栓形成。同時進行的血管評估發現多灶性血栓形成，彩色多普勒超聲顯示右股靜脈血栓形成（圖2A）和雙側股淺動脈異質性動脈粥樣硬化斑塊（圖2B）。實驗室檢查顯示D－二聚體水平明顯升高（3.740 μg/ml），超過診斷閾值2.0 μg/ml，對TS的特異性為82.9%。

圖2 彩色多普勒超聲

頭頸部CTA檢查（圖3）未顯示出任何明顯的血管狹窄或堵塞情況，因此排除了動脈粥樣硬化斑塊型腦血管疾病的診斷。

圖3 頭頸部CTA檢查

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診斷與鑒別診斷

患者有惡性腫瘤病史+D-二聚體明顯升高，同時累及多支血管供血區的多發急性梗死灶；TS系統為3分。

1.分水嶺腦梗死是一種特殊類型的腦梗死，通常涉及大腦動脈供血區的交界處。這種類型梗死的原因包括顱內外動脈的嚴重狹窄或閉塞、低血壓低灌注等原因導致的血流動力學障礙。影像學上，分水嶺腦梗死的病變通常累及單側，少見累及雙側，且頸部及顱內血管檢查有血管嚴重狹窄的證據。

2.心源性腦梗死是由心臟疾病引起的腦梗死，常見的心臟病包括心房顫動、心肌梗死等。這種類型腦梗死的形成通常是由于心臟內血栓脫落，隨血液循環進入腦部血管造成堵塞。

3.原發性中樞神經系統血管炎是一種罕見的疾病，特征是中樞神經系統的血管壁炎癥，可能導致血管狹窄或閉塞，進而引起腦梗死。

4.腦轉移瘤是由身體其他部位的惡性腫瘤轉移到腦部形成的腫瘤。這些腫瘤可以通過阻塞腦部血管或通過促進血液高凝狀態而引起腦梗死。

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治療

在確診為TS后，患者開始接受雙重抗栓治療方案，即持續靜脈輸注那屈肝素（每次2 ml，每日3次），同時每日服用100 mg阿司匹林。實驗室監測結果顯示，D－二聚體水平在72 h內從基線的3.74 μg/ml逐漸升高至4.18 μg/ml，而APTT水平一直維持在40 s以下，這表明抗凝治療未達到有效治療水平。在臨床過程中，患者并發了急性ST段抬高型心肌梗死，其特征表現為心電圖出現了典型的變化。

隨后，經過多學科會診后抗血栓治療策略得到了系統性優化：①停用那屈肝素，改為輸注阿加曲班（每次30 mg，每日2次），以實現更可預測的抗凝效果；②將阿司匹林換為每日75 mg的氯吡格雷；③添加西洛他唑，每次50 mg，每日2次，以強化抗血小板治療。

干預后的監測結果顯示（圖4）：①未再發生血栓栓塞事件；②D－二聚體水平下降（從4.26 μg/ml降至4.02 μg/ml）；③APTT水平維持在70～80 s；④大小便隱血試驗呈陰性，未觀察到皮下出血和牙齦出血情況。盡管取得了這些治療效果，但由于頭顱CT顯示存在多灶性腦梗死，且麻醉風險極高（美國麻醉醫師協會分級為Ⅳ級），該患者仍不適合接受手術治療。

圖4 治療過程的時間線

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治療結果、隨訪及轉歸

應其家屬的要求，安排將患者轉至另一家醫療機構進行姑息治療。治療9 d后出院，次日死亡。

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討論

TS的特點是惡性腫瘤與血栓事件之間存在明顯的時間相關性。臨床通常表現出廣泛的腦血栓病灶，并同步發生其他血栓事件，包括動脈/靜脈血栓栓塞、肺栓塞和非細菌性血栓性心內膜炎，尤其是在肺腺癌或胃腺癌中。

其病理生理學尚未完全闡明，涉及腫瘤通過多因素機制介導的高凝狀態。惡性細胞通過內皮損傷、腫瘤衍生的黏蛋白、血小板活化和組織因子（TF）攜帶微粒促凝囊泡的過度釋放導致高凝狀態，這已被證實會增加凝血酶的產生。

TS缺乏普遍接受的診斷標準，但表現出獨特的神經影像學相關性。當MRI顯示影響雙側大腦和小腦皮質以及皮層下或深部白質區域的病變，并且這些病變具有非強化、非環狀簇狀或點狀特征時，應考慮TS。當結合腫瘤臨床病史、靜脈/動脈血栓形成以及D-二聚體和腫瘤標志物水平升高時，應進一步考慮TS。D-二聚體是重要的生物學標志物。D-二聚體水平為2.0 μg/ml對TS診斷的特異性可達82.9%，并且其水平與患者高凝狀態的嚴重程度、對治療的反應和潛在的死亡風險密切相關。

目前尚無針對TS的既定臨床規則。指南建議，在惡性腫瘤活動期出現癌癥相關血栓形成的患者應接受超過6個月的抗凝治療，優先考慮使用LMWH。必要時可考慮溶栓和機械血栓切除術。此外，如果患者的臨床狀況允許，還應積極治療潛在的惡性腫瘤。

本文報道了1例TS相關的廣泛性多灶性腦梗死以及LMWH耐藥后的三重途徑抗凝－抗血小板挽救治療。該病例為難治性高凝狀態提供了潛在的管理范例，但三重途徑治療具有較高的出血風險，應密切監測凝血指標。TS的病理生理學和診斷標準仍不清楚，臨床規則仍然依賴于醫生的判斷和臨床經驗，需要進一步對凝血和腫瘤進行高質量的調查和研究，以形成明確無誤的共識政策。