摘要

病史摘要：患者，男性，31歲，因“漸起行走不穩約3年”入院。既往幼時有高熱驚厥、心肌炎病史，未遺留后遺癥。個人史、家族史無特殊，未婚未育。

癥狀體征：主要癥狀為行走不穩，自覺雙下肢乏力、沉重，行走易向一側偏斜，未有跌倒。另有白天睡眠多，偶感身體游走性抽動。主要陽性體征為雙下肢腱反射（－），雙側跟膝脛試驗不穩，左側著，步態稍寬，走直線不穩，閉目難立征（+）。

診斷方法：頭MRI顯示小腦萎縮伴稍低灌注。腦電圖顯示廣泛中度異常。全外顯子測序發現DNMT1基因有突變。經父母驗證為新發突變，致病性分析為致病。該基因突變引起的常染色體顯性小腦性共濟失調合并耳聾和嗜睡癥，與患者表型相符。

治療方法：該病缺乏特效治療，以經驗性對癥支持治療為主，結合康復治療。

臨床轉歸：癥狀可進行性加重，后續還可能出現其他神經系統癥狀，預后不佳。

推薦閱讀人群：神經科；康復運動科。

關鍵詞：小腦共濟失調；基因突變；嗜睡；小腦萎縮。

01、引言

DNMT1基因外顯子21和20的突變與兩種累及系統的多神經系統退行性疾病有關，即常染色體顯性小腦共濟失調伴耳聾和嗜睡癥（ADCA-DN）和遺傳性感覺和自主變1E型（HSAN 1E）。HSAN 1E明顯累及外周神經系統，而ADCA-DN明顯累及中樞神經系統，表現為小腦性共濟失調、聽力損失、發作性睡病伴或不伴猝倒，這兩種疾病也可能累及廣泛的神經系統，并涉及多系統。本文報道了1例新的ADCA-DN，該基因突變位點不曾被報道過，旨在提高對本病的認識。

02、一般資料

患者男性，漢族，31歲，本科畢業，在特殊學校擔任康復老師，因“漸起行走不穩約3年”于2023年7月15日就診于我院神經內科門診，并收住入院。患者約3年前出現無明顯誘因行走不穩，平衡能力差，自覺雙下肢乏力、沉重，行走易向一側偏斜，未有跌倒，癥狀緩慢進展，對日常生活和工作影響不大。另有白天睡眠增多的表現，上班不忙時容易睡著，開車時間稍長就想睡覺，夜間有打鼾；自覺身體有游走性抽動；平時說話語調偏慢，無口齒不清、吞咽障礙，無明顯肢體麻木、無力或疼痛，無大小便障礙。曾在外地醫院就診，自述未查到明顯器質性病變，未治療。2023年2月曾在我院門診就診，頭MRI顯示小腦萎縮，予口服丁螺環酮、艾地苯醌、胞磷膽堿等藥物，癥狀改善不明顯。

既往史：幼時有高熱驚厥、心肌炎病史，未遺留明顯后遺癥；去年發現血糖高，服用中成藥，血糖控制不佳；否認其他慢性病史、傳染病史、重大外傷、手術史。

個人史無特殊，未婚未育，為獨生子，父母體健，否認近親結婚，否認家族中有類似癥狀者。

入院時體格檢查：生命體征平穩，內科體檢大致正常。身高177 cm，體重約76 kg，神志清楚，精神可，記憶力、計算力、定向力、理解力粗測正常，顱神經檢查大致正常，四肢肌力5級，肌張力正常，雙上肢腱反射（+），雙下肢腱反射（－），雙側巴賓斯基征（－），雙側指鼻試驗可，雙側跟膝脛試驗不穩，左側更著，步態稍寬，走直線不穩，閉目難立征（+）。深淺感覺檢查無異常，頸軟，腦膜刺激征（－）。

該患者約28歲起病，主要表現為小腦共濟失調癥狀，另有一些看似無關的癥狀，如白天嗜睡，軀體游走性抽動；不算肥胖，沒有家族史，但很年輕就有糖尿病，且小腦萎縮很明顯，綜上該患者應重點考慮定性診斷為遺傳性疾病。

03、檢查

1.實驗室檢查

患者血常規、凝血功能、心梗組合、血漿氨、銅藍蛋白、免疫組合、甲狀腺激素組合、傳染病組合、自身抗體組合、腫瘤標志物組合等化驗結果均未見明顯異常。生化及血脂檢查部分有異常：甘油三酯4.41 mmol/L↑，總膽固醇5.27 mmol/L↑，谷丙轉氨酶79 U/L↑，糖化血紅蛋白6.3%↑。提示患者存在高血脂、高血糖、肝功能損害。腹部彩超提示脂肪肝（中度）。蝶骨電極腦電圖示廣泛中度異常（各導見稍多量中幅5～7 Hzθ波，頂枕區顯著）；P300電位異常（靶刺激P3波未引出）。

2.認知神經心理檢測

MMSE評分27分，MoCA-B評分24分，認知功能處于正常水平，記憶功能評估低于正常水平，總體認知功能正常，日常和社會功能評估正常。提示患者有大腦皮層損害、輕度認知減退。

3.多導睡眠監測

重度睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，夜間一過性重度低氧血癥，睡眠結構紊亂，睡眠效率下降。提示患者有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）。

4.影像學檢查

頭顱MRI平掃（圖1）示小腦萎縮（雙側小腦腦溝、裂增寬）。頭顱MRI灌注成像示小腦萎縮伴稍低灌注。因患者家屬要求積極完善檢查，排除非遺傳性病因，在征得患者同意后完善腰椎穿刺腦脊液檢查：有核細胞數正常，潘氏試驗陽性，腦脊液蛋白0.9 g/L↑，腦脊液免疫球蛋白G 57.1 mg/L↑，腦脊液白蛋白464 mg/L↑；血清和腦脊液均未見寡克隆區帶；腦脊液病理未見明顯異常；腦脊液和血清小腦抗體譜19項（－），血TBA（－），擴大抗體譜中血抗Drebrin抗體IgG（+）。查閱文獻，抗Drebrin抗體IgG陽性的患者多出現癲癇發作、記憶力損害，表現為邊緣葉腦炎或大腦炎，與該患者臨床表現不符，故不考慮其有意義。

圖1?患者頭顱磁共振掃描T2序列

注：A～D為小腦橫截面自上而下顯示。

5.基因檢測

（1）遺傳性共濟失調動態突變檢測（圖2A）

基于聚合酶鏈反應擴增和毛細管電泳的片段，分析檢測既往報道遺傳性共濟失調疾病常見重復擴增突變基因，包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA10、SCA12、SCA17、SCA36、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥（DRPLA）、弗里德賴希共濟失調（FRDA）基因，結果均為陰性。

（2）全外顯子測序（圖2B）

采用目標區域捕獲高通量測序方法對兩萬多個基因進行檢測，結果顯示DNMT1基因外顯子21存在雜合突變。

（3）父母驗證（圖3）

采集患者父母外周血DNA進行上述突變位點的驗證，結果均為陰性，提示患者為新發突變。

圖2?患者基因檢測結果

注：A，遺傳性共濟失調動態突變檢測結果；B，全外顯子測序檢測結果。

圖3 患者父母基因位點驗證結果

04、診斷與鑒別診斷

ADCA-DN是非常罕見的疾病，目前尚無權威的診斷標準，僅有病例報道。參照《中國遺傳性共濟失調診治專家共識2024》中提出的遺傳性共濟失調的診斷策略，包括①臨床表現：患者是緩慢發生、進行性、對稱性的共濟失調；②遺傳家族史；③輔助檢查：排除非遺傳病因，檢查無特征性生化指標異常，完善相關神經影像學；④基因檢測及家系篩查：明確相關致病基因及致病突變。該患者①和③均滿足，但無遺傳家族史，參照2015年美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）頒布的“解釋序列變異的標準與指南”，經數據庫查找、軟件預測、文獻檢索、結合臨床和父母驗證，該患者檢出的突變基因能滿足PS2+PM1+PM2+PP3+PP4，致病性分類為：致病，符合ACMG指南對臨床診斷的要求，因此可診斷為ADCA-DN。

鑒別診斷包括：①神經退行性疾病，如多系統萎縮、散發性成人起病型共濟失調，該患者起病年齡太早，亦沒有錐體外系、自主神經系統、錐體系等其他系統損害表現，不支持。②感染、免疫、中毒、內分泌及代謝異常所致小腦病變，該患者的病史及輔助檢查結果不支持。③血管性、外傷性、發育性、腫瘤性疾病累及小腦，該患者影像學檢查結果不支持。④其他遺傳性小腦共濟失調，如最常見的脊髓小腦性共濟失調，該患者基因檢測結果不支持。

05、治療

ADCA-DN缺乏有效治療，以經驗性對癥支持治療為主，目標是減輕癥狀、緩解疾病進展、維持日常生活能力。該患者長期口服丁螺環酮、胞磷膽堿、甲鈷胺、維生素B1等藥物；輔以康復治療；予健康宣教，囑其低脂低糖飲食，控制體重，適當鍛煉，監測血糖血脂，定期復查肝功能等指標。

06、治療結果、隨訪及轉歸

患者母親每隔2月至我院門診復診取藥，反饋情況：患者嗜睡情況稍有改善，行走不穩癥狀基本同前，目前尚能勝任教師崗位，日常生活和工作受影響不大。

07、討論

常染色體顯性小腦性共濟失調（ADCA）是一組異質性臨床疾病，其特征是進行性共濟失調與多種不同的神經癥狀頻繁相關，這些癥狀可在患者不同年齡段相繼出現。它們可能有廣泛的遺傳背景，其中一大群ADCA致病位點仍有待確定。DNMT1是一種關鍵的DNA甲基轉移酶，在染色體復制和修復過程中的甲基化模式維持中起著至關重要的作用，其突變可能導致表觀遺傳調控紊亂，導致DNA修復異常和細胞凋亡，特別是在神經系統中，會引發小腦浦肯野細胞變性、耳蝸神經退行性變及下丘腦功能異常（嗜睡癥）。類似病例報道多表現為“共濟失調-耳聾-嗜睡”三聯征，部分合并周圍或自主神經功能障礙。

本例患者的診治過程，提示我們重視基因檢測的臨床價值，對于非典型或復雜臨床表現的共濟失調患者，基因檢測是確診的核心手段。即使突變位點未曾有報道，仍需結合表型與基因功能相關性進行解讀。在顯性遺傳病中，父母陰性結果不能排除診斷，需警惕新發突變可能，尤其是DNMT1等與發育調控密切相關的基因。另外，我們在臨床工作中要詳細詢問病史，并進行全面的評估，關注多系統受累的線索，本例患者合并嗜睡及代謝異常，提示需拓寬診斷思路，考慮累及多系統的遺傳病（如DNMT1相關疾病）。

本病例報道DNMT1基因外顯子21的新發錯義突變，為ADCA-DN的遺傳異質性提供了新證據，提示該區域可能為功能關鍵域。提醒臨床醫生對合并嗜睡、耳聾的共濟失調患者，即使無家族史，仍需考慮DNMT1突變可能，避免漏診。目前ADCA-DN尚無特效治療，研究報道干細胞療法（如間充質干細胞鞘內注射）在部分病例中顯示潛在療效，有待進一步研究。綜上，本病例通過多維度分析揭示了復雜遺傳性共濟失調的診斷路徑，強調了基因檢測在罕見病中的核心地位，并為DNMT1相關疾病的機制研究提供了臨床依據。

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作者｜南京醫科大學附屬腦科醫院 吳彩云 余傳勇